海松酸型树脂酸生物活性及应用研究进展

（中国林业科学研究院林产化学工业研究所；国家林业局林产化学工程重点开放性实验室，江苏南京210042）

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    我国是松香生产大国，松香年产量75万吨左右，主要产区为广东、广西、云南、江西和福建等地，传统生产的脂松香主要是马尾松松香。20世纪70年代我国大面积引种湿地松，种植面积达132万公倾，湿地松松香的年产量已超过10万吨，而且，我国湿地松松香产量呈逐年上升的趋势。海松酸型树脂酸是指在C13位叔碳原子上同时拥有一个甲基和一个乙烯基，且分子内双键为非共轭独立双键的一类二萜树脂酸的总称。海松酸型树脂酸作为一类特殊结构的二萜树脂酸，其生物活性值得期待和进行深入研究。我国脂松香中存在的海松酸型树脂酸主要包括海松酸、异海松酸、山达海松酸等几种同分异构体，是松香的重要组分。传统马尾松等来源的脂松香主要含有枞酸型树脂酸，海松酸型树脂酸含量较低，而湿地松松香中则含有较多的海松酸型树脂酸。迄今为止，松香的化学利用实际上主要针对枞酸型树脂酸成分的化学特性而展开的，其基础是枞酸型树脂酸中的羧基以及2个有可能形成共轭结构的碳碳双键，基本上没有将海松酸型树脂酸进行单独考虑，更没有作为与枞酸型树脂酸化学结构具有明显差异的特异性成分加以有效的工业化利用的深入研究。加强海松酸型树脂酸及其衍生物的生物活性研究并加以合理开发利用，增加其经济价值和应用领域意义十分重大。近30年来，国内外学者对海松酸型树脂酸的生物活性及应用做了大量的研究工作，就其研究应用领域，主要集中在生物农药和医药方面，作者对此进行比较系统的总结和介绍，以便更好、更有效的开展海松酸型树脂酸的研究和利用。

1.1 资源分布

赵振东等对海松酸型树脂酸的资源分布研究表明，海松酸型树脂酸广泛存在于松属植物的树脂，尤其是各种来源的松香之中，同时，也存在于扁柏、腓尼基桧、假地枫、慈菇等植物之中。在已经成功引种并已进入工业化采脂利用的湿地松松香中海松酸型树脂酸含量最高，海松酸、异海松酸和山达海松酸等3种海松酸型树脂酸总含量有的高达30%，其中异海松酸含量最高可达19.5%；在马尾松松香中，海松酸型树脂酸含量为11.4%-14.9%；思茅松松香中，海松酸型树脂酸的含量为13.4%；华山松松香中，海松酸型树脂酸的含量为9.8%；南亚松松香中，海松酸型树脂酸的含量为22.8%。

 

1.2 分离制备

海松酸型树脂酸可从松香中分离制备，也可从扁柏叶等其他富含海松酸型树脂酸的植物中提取。从松香树脂酸中分离制备海松酸型树脂酸，主要是利用树脂酸或其衍生物的溶解性能差别，常见的分离纯化方法有碱金属盐法和有机铵盐法。

2.1对农作物害虫的幼虫生长有抑制作用

1976年，Elliger等研究了二萜类酸对幼虫的成长抑制作用，发现在9个树脂酸中，异海松酸和山达海松酸对棉红铃虫的幼虫成长抑制是最有效的；通过比较异海松酸及其3个衍生物对幼虫成长的抑制作用，表明异海松酸分子中的—COOH与其抑制活性有关。进一步研究发现昆虫的激素系统在成长抑制中发挥了很大作用。异海松酸比一般树脂酸也更能抑制包括品红螟蛉在内的某些鳞翅目幼虫的发育。

2.2 对某些有害真菌和酶的抑制作用

Kopper等研究了二萜酸类对松类树皮甲虫真菌相互作用体系的影响，发现异海松酸能强烈抑制松小蠹虫（Ipspini，一种松科树皮甲虫）的联合受体Ophiostoma ips（一种长喙壳真菌）的孢子发芽，这个抑制作用比在这个系统中先前测试的任何单萜烯和酚醛塑料高一些。Comte等报道山达海松酸对大豆脂肪氧化酶具有抑制作用，抑制有效中浓度为0.65mmol/L。

2.3对某些昆虫有拒食效应和细胞毒性

半合成的异海松酸衍生物甘油酯醚对科罗拉多金花虫有拒食效应，对于昆虫的sf9细胞具有细胞毒性。Peng等以马尼拉水蚤为对象研究了树脂酸的溶解度和毒性，通过马尼拉水蚤在不同暴露周期的半致死浓度值确定树脂酸的急性毒性，研究表明：在树脂酸当中，异海松酸具有最大的毒性和最低的溶解性能，脱氢枞酸则具有最小的毒性和最大的溶解度。海松酸型树脂酸相对于枞酸型树脂酸具有更大的毒性和更小的溶解性能。异海松酸及山达海松酸等二萜酸类化合物对海水小虾也具有强烈的细胞毒素活性。

3.1抗菌作用

据Smith等报道，异海松酸具有抑制多药耐药性（MDR）和耐2,6二甲氧基苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)的生物活性，其最小抑制浓度（MIC）为32-64mg/mL。异海松酸对革兰氏阳性细菌有抑制作用，但革兰氏阴性细菌却不会受影响，对包括担子菌类在内的几种丝状真菌也有抑制作用。Degtyarenko等报道，海松酸衍生物3氨基2羟丙基海松酸盐抗镰刀菌活性相当于抗菌药物亚乙基双二硫代氨基甲酸锌的50%-75%。山东省中医药研究院研制出治疗肺结核等结核病的抗痨胶囊，其主要抗结核活性物质为异海松酸。

3.2杀虫作用

Rubio等报道海松酸对T.cruzi锥虫（引发查格斯病的物质）具有生物活性，活性与硝呋莫司相当，而硝呋莫司是美洲锥虫病急性感染治疗的有效药物。

3.3抗炎作用

Saxena等使用海松酸、山达海松酸、新枞酸等松香族树脂酸类三环萜烯作为趋化因子（RANTES）受体配位物，在1型细胞中该类三环萜烯竞争性的抑制趋化素的配位体趋化因子与受体的结合，当新枞酸、山达海松酸和海松酸胺质量浓度为4g/L时，抑制趋化因子与受体的结合分别达68%、36%和48%。根据该发明海松酸等三环萜烯酸及其盐可以被用来治疗广泛的炎性疾病如：痛风、关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、灌注伤、肠炎和急性呼吸窘迫综合征。阮金兰等也报道山达海松酸能抑制动物细胞的免疫作用。

3.4酶抑制作用

从山达海松酸经短步骤可合成4-甲基-15-氧雄-4-烯-3-酮和4-羟基15-氧雄-4-烯3-酮（4methyl-和4-hydroxy-15-oxaandrost-4-en-3-one），该化合物是芳香化酶和5α-〖KG-*6〗还原酶的抑制剂，芳香化酶抑制剂可治疗绝经后子宫内膜异位症，5α-还原酶抑制剂可用于治疗脱发、前列腺增生等疾病。

3.5抗癌作用

Topcu等报道，含异海松酸、山达海松酸、4α-羟基雪松醇、3α-乙酰氧基赖百丹-8(17),13(16),14-三烯-19-羧酸的桧树浆果正己烷提取物对人前列腺癌细胞（LNCaP）、人口腔上皮癌长春新碱耐药株（KB〖KG-*2〗-〖KG-*6〗V）（+VLB和-VLB）的细胞线具有很高的细胞毒素活性，对肺结核分支杆菌具有中度的细胞毒素活性。Tanaka等在专利中报道使用左旋海松酸、海松酸、异海松酸、枞酸、新枞酸、长叶松酸、二氢枞酸、四氢枞酸或它们药理学可接受的盐可制得一种抗癌化合物，对老鼠的二甲基苯并蒽诱导、佛波酯（TPA）促进的乳头状瘤发育有较大的抑制作用。异海松酸对于埃利希氏腹水癌的腹水的形成表现出体外抑制活性，混合放射性脱氧核苷进入不溶的异海松酸，在质量浓度为100g/L时，细胞的分段被抑制达50%，RNA的结合和蛋白质合成前体不受影响。

3.6降胆固醇作用

Jeong等在一项专利中指出，来自日本榧树的松香烷二萜烯化合物可预防和治疗心血管疾病。来自日本榧树的提取化合物包括松香烷二萜烯化合物、弥罗松酚、18〖KG-*2〗-〖KG-*6〗羟基弥罗松酚、异海松酸、脱氢枞醇和半日花〖KG-*4〗-〖KG-*6〗8(17),13〖KG-*2〗-〖KG-*6〗二烯〖KG-*4〗-〖KG-*6〗15,18〖KG-*2〗-〖KG-*6〗二醇（kayadiol）。该化合物不仅对低密度脂蛋白（LDL）表现出极好的抗氧化性，而且有效抑制胆固醇酰基转移酶（ACAT）活性，同时，日本榧树的提取物减少血液中低密度脂蛋白胆固醇和整体胆固醇。

3.7对高血压、紧张性膀胱、支气管过敏、化学中枢神经紊乱等疾病的治疗作用

海松酸型树脂酸具有大型传导K/Ca2+离子通道的开启活性，Imaizumi等研究了松香树脂酸对人类胚肾293细胞的大型传导钾离子通道a亚单元或a亚单元和b1亚单元的表达的影响，发现浓度大于1mmol/L的海松酸、异海松酸、二氢海松酸、二氢异海松酸用于细胞的每一侧时，增加Ca2+和大型传导的K+的电位敏感性，而枞酸、硬尾醇、海松酸甘油酯则没有影响。Imaizumi等认为，海松酸及相关化合物作为钾离子通道开启物可以用于治疗高血压、紧张性膀胱、支气管过敏、化学中枢神经紊乱等疾病。Rabergh等报道异海松酸能释放虹鱼肝细胞内储存的钙，异海松酸通过复杂的机制在肝细胞中积累，导致正常Ca2+信号机制紊乱，从而形成肝细胞毒性。Nikinmaa等报道异海松酸能使虹鱼肝细胞内pH值显著下降。Rabergh等研究了异海松酸对分离的虹鱼肝细胞活性钾离子流入与流出（Na＋/K＋泵）和对两个胆汁酸（胆酸和牛黄胆酸）吸收的影响，发现异海松酸在较低溶解浓度时对于Na+/K+泵具有明显的抑制作用，抑制有效中浓度分别为70和20mmol/L。对两个胆汁酸的吸收也有明显抑制作用而且抑制浓度低于影响Na+/K+泵的影响浓度，指出异海松酸对胆汁酸吸收的抑制作用和对Na+/K+泵的抑制作用没有相关性，树脂酸对胆汁酸的抑制是由于其结合了多个胆汁酸传送器或与胆汁酸以同样的吸收机制进行竞争的原因。

3.8对大麻素的协同作用

Roberto等研究表明大麻化学成分受体激动剂大麻素和大型传导钾通道活化剂-异海松酸有协同作用。研究指出大型传导钾离子通道活化剂异海松酸可能被临床开发出新的药理学效应。

3.9合成激从山达海松酸合成了15-氧杂-8α,14β雄烷-4,16-二酮。Bermejo 也通过海松双萜β-羟基羧酸的酸促环化得到雄烷类似物α,β-不饱和15-酮类甾族化合物。

4结语及展望

4.1某些海松酸型树脂酸具有较好的抗菌、抗微生物、杀虫、抗炎、降胆固醇、抗癌的活性；作为某些酶的抑制剂，可用于治疗与这些酶有关的疾病；作为大型传导的K+/Ca-2+离子通道的开启活性物，可用于预防和治疗高血压、紧张性膀胱、支气管过敏、化学中枢神经紊乱等疾病，并有望开发出更多新的药理学活性；也可进一步合成某些甾族化合物。因此，海松酸型树脂酸在医药、生物农药等领域具有极大的开发潜力。

4.2随着绿色农药对环境生态的保护推动作用，对抗菌、杀虫植物源活性成分的化学结构、生物活性进行深入的研究，并以此为模板成功开发以海松酸型树脂酸及其衍生物为主要活性成分的植物源杀菌剂、杀虫剂，在防治农作物病虫害方面将具有广阔的应用前景。

4.3海松酸型树脂酸的生物活性研究已取得重大进展，然而对海松酸型树脂酸的构效关系、活性机理等基础理论还缺乏细致研究，结构修饰及优化研究有待加强，工业化分离、纯化技术还有待开发，这些方面仍然需要加大研究力度，为海松酸型树脂酸综合利用提供可靠理论依据，进而研究开发出具有我国自主知识产权的新药物。